« Un générique peut varier de 20 % » est l'une des phrases les plus répétées sur le sujet, et elle repose sur un double contresens. L'intervalle 80-125 % encadre l'intervalle de confiance d'un rapport de moyennes — et sur 2 070 études, l'écart réellement observé était inférieur à 5 %.
Ce que la règle encadreÉcart réellement mesuréAucune liste de médicamentsSans inscription
Mis à jour le 27 août 2026
Le chiffre ne parle pas de votre organisme.
Pour conclure à la bioéquivalence, l'intervalle de confiance à 90 % du rapport générique sur princeps, calculé sur les moyennes de deux paramètres d'absorption, doit être entièrement compris entre 80 et 125 %. Trois mots portent tout le sens : intervalle de confiance, moyennes, entièrement.
Le contresens courant est double : il transforme un rapport de moyennes mesuré sur un groupe en écart individuel, et une borne que l'intervalle entier doit respecter en tolérance autorisée. Et il y a plus utile encore à savoir : cette variabilité n'est pas propre aux génériques — elle tient à l'imprécision des dosages et aux variations entre individus, et se retrouve quand on compare un princeps à lui-même.
L'intervalle, selon le type de médicament
La qualification de « marge thérapeutique étroite » relève de l'évaluation réglementaire, pas d'une appréciation personnelle. Cette page n'en publie aucune liste.
Résultat
Intervalle d'acceptation
—
—
Écart moyen observé
3,56 % · 4,35 %
sur 2 070 études, aire sous la courbe et concentration maximale
Ce que la règle autorise, et ce qui est mesuré
La bande colorée est l'intervalle d'acceptation. Les repères verts marquent les écarts moyens relevés dans l'analyse rétrospective.
—
Pourquoi 80 et 125 sont symétriques
Chaque borne est l'inverse de l'autre. Cent divisé par 80 donne exactement 125, et 0,80 × 1,25 donne exactement 1. Un intervalle allant de 80 à 120 serait, lui, réellement déséquilibré : la borne haute serait plus proche du centre que la borne basse.
Cette symétrie n'est pas décorative. L'analyse statistique est conduite sur des paramètres transformés en logarithmes, échelle sur laquelle les deux bornes se situent exactement à la même distance de 100. Ce qui paraît asymétrique en points de pourcentage est symétrique dans l'échelle où le calcul se fait.
Le même principe régit l'intervalle resserré : 100 divisé par 90 donne 111,11. La règle appliquée aux marges thérapeutiques étroites obéit donc à la même construction, simplement plus serrée.
Pourquoi un intervalle à 90 % et non à 95 % : le test est bilatéral, avec 5 % de risque d'erreur alloué à chaque borne, soit 10 % au total. Ce n'est pas une exigence allégée mais la combinaison de deux tests unilatéraux.
Une différence de moyennes supérieure à environ 5 % ne passerait pas. La variabilité biologique élargit mécaniquement l'intervalle de confiance : au-delà de ce seuil, il déborderait des bornes. La limite théorique de 20 % n'est donc pas une marge exploitable.
Ce qui peut réellement différer. Deux comprimés contenant la même quantité de
substance active peuvent différer par leurs excipients — liants, colorants, agents de
dissolution. Ce sont ces différences que la règle encadre, en mesurant leur effet sur la vitesse
et l'étendue de l'absorption. La règle ne porte donc pas sur la quantité de molécule dans le
comprimé, mais sur ce qui parvient effectivement dans la circulation.
Dernière révision du contenu : 27 août 2026.
🛡️ Cette page ne dit pas s'il faut accepter la substitution
La réponse dépend du médicament, du patient et de l'histoire du traitement — trois choses qu'un site ne connaît pas. Le pharmacien et le médecin sont les interlocuteurs de cette question, et le pharmacien est précisément le professionnel dont c'est le métier au moment de la délivrance.
Cette page ne publie pas non plus de liste de médicaments à marge thérapeutique étroite, et ce n'est pas un oubli : une telle liste inviterait chacun à classer lui-même son traitement, alors que cette qualification relève de l'évaluation réglementaire et de l'appréciation du prescripteur. Aucune marque ni aucun laboratoire n'est cité.
Questions fréquentes
Que signifie exactement l'intervalle 80-125 % ?
Il porte sur une grandeur statistique, et non sur ce qui se passe dans un organisme. Pour conclure à la bioéquivalence, l'intervalle de confiance à quatre-vingt-dix pour cent du rapport entre le générique et le princeps, calculé sur les moyennes de deux paramètres d'absorption, doit être entièrement compris entre quatre-vingts et cent vingt-cinq pour cent. Trois précisions changent tout. Il s'agit d'un rapport de moyennes mesurées sur un groupe de sujets, pas d'un écart individuel. C'est l'intervalle de confiance entier qui doit tenir dans les bornes, pas seulement la valeur estimée. Et l'intervalle a été fixé au niveau international en considérant qu'une variation du rapport des moyennes allant jusqu'à vingt pour cent aurait peu de conséquences cliniques. Lire ce chiffre comme une tolérance appliquée à votre traitement est donc un double contresens.
Un générique peut-il donc différer de 20 % du princeps ?
En théorie la borne existe ; en pratique, aucun dossier ne s'en approche, et pour une raison mécanique. Du fait de la variabilité biologique, une différence de moyennes supérieure à environ cinq pour cent suffirait à faire déborder l'intervalle de confiance hors des bornes : un écart de vingt pour cent ne passerait tout simplement pas l'épreuve. Les chiffres observés le confirment. Une analyse rétrospective de la Food and Drug Administration portant sur deux mille soixante-dix études de bioéquivalence déposées entre mille neuf cent quatre-vingt-seize et deux mille sept a mesuré une différence moyenne de trois virgule cinquante-six pour cent sur l'aire sous la courbe et quatre virgule trente-cinq pour cent sur la concentration maximale. Soit environ cinq fois moins que la borne théorique.
Pourquoi 80 et 125, et pas 80 et 120 ?
Parce que ces deux bornes sont symétriques, contrairement à ce que l'arithmétique ordinaire suggère. Cent divisé par quatre-vingts donne exactement cent vingt-cinq, et quatre-vingts pour cent multiplié par cent vingt-cinq pour cent donne exactement cent pour cent : chaque borne est l'inverse de l'autre. Un intervalle qui irait de quatre-vingts à cent vingt serait, lui, réellement déséquilibré. Cette symétrie n'a rien d'accidentel puisque l'analyse statistique est conduite sur des paramètres transformés en logarithmes, échelle sur laquelle les deux bornes se trouvent exactement à la même distance de cent. Le même principe se retrouve dans l'intervalle resserré appliqué à certains médicaments, où cent divisé par quatre-vingt-dix donne cent onze virgule onze.
Et les médicaments à marge thérapeutique étroite ?
Ils font l'objet de règles plus strictes, précisément parce que de faibles variations y comptent davantage. Lorsque les concentrations toxiques sont proches des concentrations efficaces, l'intervalle d'acceptation est resserré de quatre-vingts à cent vingt-cinq pour cent vers quatre-vingt-dix à cent onze virgule onze pour cent. Une agence du médicament ajoute une recommandation qui va au-delà du dossier réglementaire : même lorsque la bioéquivalence est démontrée, des précautions sont conseillées au médecin lors d'un changement entre deux spécialités contenant la même substance active pour ce type de traitement. Cela dit, une revue de la littérature conduite par l'inspection générale des affaires sociales en deux mille douze n'a globalement pas montré de différence d'efficacité ou de tolérance, y compris pour ces médicaments.
Pourquoi cette page ne dit-elle pas s'il faut accepter la substitution ?
Parce que la réponse dépend du médicament, du patient et de l'histoire du traitement, trois choses qu'un site ne connaît pas. Cette page ne publie pas non plus de liste de médicaments à marge thérapeutique étroite, et ce n'est pas un oubli : une telle liste inviterait chacun à classer lui-même son traitement, alors que cette qualification relève de l'évaluation réglementaire et de l'appréciation du prescripteur. Un point mérite en revanche d'être rappelé, parce qu'il est souvent perdu de vue : la variabilité mesurée dans ces études n'est pas propre aux génériques. Elle tient à l'imprécision des méthodes de dosage et aux variations d'un individu à l'autre et chez un même individu, et se retrouve tout autant lorsqu'on compare un princeps à lui-même. Le pharmacien et le médecin sont les interlocuteurs de cette question.
Critère de bioéquivalence
L'intervalle de confiance à 90 % du rapport des moyennes générique sur princeps, pour l'aire sous la courbe et la concentration maximale, doit être entièrement compris dans l'intervalle [80 % ; 125 %]. L'intervalle a été défini au niveau international en considérant qu'une variation du rapport des moyennes jusqu'à 20 % a peu de conséquences cliniques
Portée du critère
Il s'applique à un rapport de moyennes mesurées sur un groupe de sujets, non à un écart individuel, et impose que l'intervalle entier tienne dans les bornes, non seulement la valeur estimée
Symétrie des bornes
100 ÷ 80 = 125 et 0,80 × 1,25 = 1 : chaque borne est l'inverse de l'autre. L'analyse étant conduite sur des paramètres transformés en logarithmes, les deux bornes sont à égale distance de 100 dans l'échelle utilisée. Le même principe vaut pour l'intervalle resserré, où 100 ÷ 90 = 111,11
Niveau de confiance
Intervalle à 90 %, correspondant à un test bilatéral avec 5 % de risque alloué à chaque borne
Écarts réellement observés
Analyse rétrospective de la Food and Drug Administration sur 2 070 études de bioéquivalence déposées entre 1996 et 2007, publiée par Davit et coll. en 2009 : différence moyenne de 3,56 % (± 2,85) sur l'aire sous la courbe et 4,35 % (± 3,54) sur la concentration maximale
Contrainte mécanique
Du fait de la variabilité biologique, une différence de moyennes supérieure à environ 5 % conduirait à un intervalle de confiance débordant des bornes. La limite de 20 % n'est donc pas une marge exploitable
Marge thérapeutique étroite
Lorsque les concentrations toxiques sont proches des concentrations efficaces, l'intervalle est resserré à [90,00 % ; 111,11 %]. Une agence du médicament recommande des précautions lors d'un changement de spécialité pour ces traitements, même lorsque la bioéquivalence est démontrée
Origine de la variabilité
Imprécision des méthodes de dosage et variations intra et interindividuelles. Elle n'est pas spécifique aux génériques et se retrouve dans la comparaison d'un princeps avec lui-même
Ce qui peut différer
Les excipients — liants, colorants, agents de dissolution. La règle encadre l'effet de ces différences sur la vitesse et l'étendue de l'absorption, non la quantité de substance active contenue dans le comprimé
Ce que la page ne fait pas
Elle ne recommande ni ne déconseille aucune substitution, ne publie aucune liste de médicaments à marge thérapeutique étroite, ne cite aucune marque ni aucun laboratoire et ne se prononce sur aucun traitement individuel
Publié le
27 août 2026
Prochaine révision prévue
février 2027
Vos données
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Avertissement. Cette page est informative. Toute question sur un traitement en cours, une substitution ou un effet ressenti après un changement de spécialité se pose au pharmacien ou au médecin prescripteur, qui disposent du dossier que cette page n'a pas.